临床观察中事件发生时间类疗效评价指标相关问题的探讨(1)
[摘要] 事件发生时间是临床观察中常见的疗效评价指标，用来衡量干预措施在某方面发挥作用的快慢。这类指标与其他疗效评价指标相比，在研究设计、原始资料填写、数据核查和统计分析方面，都有着不同之处。事件发生时间的获得方式有2种，可以由研究者进行临床观察时直接填写，也可以由统计人员在临床观察结束后通过计算得到。填写原始资料和数据核查时，要注意事件发生时间与访视点以及相关联指标的逻辑关系。进行统计分析时，应注意对未观察到事件发生时间的病例的处理。认清这些不同之处，才能使事件发生时间客观、真实地体现干预措施的作用和效果，才能使临床观察结果科学、客观、可靠。
[关键词] 事件发生时间;疗效评价指标;临床观察
[收稿日期] 2014-10-15
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09303301);中国中医科学院广安门医院所级科研项目(2011S264)
, http://www.100md.com
[通信作者] 吴萍，硕士，研究员，主要从事临床试验机构管理工作，Tel/Fax：(010)88001362，E-mail：gamyljd@126.com
在临床观察中，疗效评价指标可以是定量指标，也可以是定性指标，还有一类是事件发生时间(time-to-event)指标，如起效时间、消失时间等。这类指标用来衡量干预措施在某方面发挥作用的快慢。例如，适应症为上呼吸道感染的药物退热的快慢，或者适应症为复发性阿弗他溃疡的药物促进溃疡愈合的快慢等。当需要观察事件发生时间时，从研究设计、原始资料(研究病历、病例报告表)填写，数据核查到统计分析，都有与其他疗效评价指标不同之处，笔者通过对多个项目的探讨，提出以下建议供同行参考。
1 研究设计方面
事件发生时间的获得方式有2种：一是由研究者进行临床观察时直接填写;二是由统计人员在临床观察结束后通过计算得到。事件发生时间均可采用第1种方式获得，采用这种方式时，应该发放患者日志卡让受试者填写，避免复诊时回忆产生较大偏差。另外，要对受试者做好培训，交代受试者及时、准确地记录事件发生时间，待复诊时，受试者将患者日志卡交给研究者，研究者依据日志卡的记录，将事件发生时间填写至研究病历或病例报告表。以某适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验为例，该临床试验的疗效评价指标之一为溃疡愈合时间(以d为单位)，访视点为入组、3 d和6 d。患者日志卡格式见表1。
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根据上述患者日志卡，3 d或6 d复诊时溃疡已经愈合的受试者，研究者可将其溃疡愈合时间填写至研究病历或病例报告表相应位置。
采用第2种方式获得事件发生时间，即由统计人员在临床观察结束后通过计算得到事件发生时间的方式，需要具备一定的条件，该条件就是在临床观察中，观测与该事件发生判定标准相对应的指标。以适应症为上呼吸道感染药物的临床试验为例进行说明。在该临床试验中，退热起效时间(以h为单位)是其疗效评价指标之一，访视点为入组和3 d。该临床试验中，有详细的体温记录，格式见表2。
退热起效时间的定义(或判定标准)是首次服药始至体温下降0.5 ℃或体温下降不足0.5 ℃但已恢复正常(≤37.3 ℃)所需要的时间，用不同时间点的体温测量值可以计算出退热起效时间，这就具备了采用第2种方式获得事件发生时间的条件。采用这种方式时，由于与事件发生判定标准相对应的指标的观测是间隔进行而非连续的，不可能准确地捕捉到事件发生的时间点，所以，数据不够精确。上例中，若某病例服药前体温为38.0 ℃，服药4 h后体温为37.6 ℃，尚未达到退热起效的标准，服药6 h后体温为37.2 ℃，已经达到退热起效的标准，该病例的退热起效时间应该是在4 h到6 h之间，并不是一个准确的值，而进行统计分析时，往往将这种在某个区间的值统一取成最大值，数据的精确性差。
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2 原始资料填写方面
对于需要研究者直接填写事件发生时间的临床观察项目，在项目启动、临床观察开始之前，需要对研究者进行事件发生时间填写方法与原则方面的培训。培训应该包括以下内容。
2.1 事件未发生时的记录方法 疗效评价所关心的事件，在复诊时有可能未产生，这时，正确的记录方法是在原始资料表格的相应位置填写“/”，不可以空缺，也不可以填写“0”或其他数值。如果空缺，则容易与缺失值混淆，误以为漏填;如果填写“0”或其他数值，会影响统计分析与计算的结果，从而得出偏离客观事实的结论。例如，适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验中，某病例3 d复诊时溃疡未愈合，则原始资料“溃疡愈合时间”处，应该填写“/”。
2.2 事件发生时间与访视点的逻辑关系 每个访视点所记录的事件发生时间，不应该超出该访视点与首次访视(即入组)或首次服药的间隔时间。仍然以前述适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验为例。在原始资料中，3 d复诊和6 d复诊都需要记录溃疡愈合时间。临床观察正确操作应该是这样的：第1次复诊(即3 d复诊)时，如果溃疡已经愈合，则记录愈合时间，该时间应该≤3 d;如果溃疡未愈合，则在“溃疡愈合时间”处填写“/”。第2次复诊(即6 d复诊)时，如果溃疡已经愈合，则记录愈合时间，该时间应>3 d并且≤6 d;如果溃疡未愈合，则在“溃疡愈合时间”处填写“/”。也就是说，3 d复诊时所记录的溃疡愈合时间不应大于3 d，6 d复诊时所记录的溃疡愈合时间不应小于3 d，也不应大于6 d。
, 百拇医药
3 数据核查方面
以事件发生时间为疗效评价指标的临床观察，往往观测与该事件发生相关联的一些其他指标，所谓相关联，就是指两者测量的内容是有联系的。相关联的指标之间，存在着逻辑关系。在数据核查时，要核查相关联指标之间的逻辑性。例如，适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验中，除了观察溃疡愈合时间，还观测溃疡面积，溃疡愈合时间和溃疡面积就是相关联的指标，这两者之间存在着逻辑关系。溃疡面积为0，表示溃疡已经愈合，溃疡愈合时间已经产生，如果某病例溃疡面积为0，而“溃疡愈合时间”记录为“/”，则存在逻辑矛盾;反之，溃疡面积不为0，表示溃疡未愈合，溃疡愈合时间未产生，如果某病例溃疡面积不为0，但“溃疡愈合时间”处记录了具体数值，也是有逻辑矛盾的。在数据核查中，要同时注意访视点与相关联指标之间的逻辑关系。如果某病例在3 d复诊时，溃疡面积为0，则溃疡愈合时间已经产生，并且该时间应该≤3 d，如果原始资料所记录溃疡愈合时间>3 d，则存在逻辑矛盾;同理，如果某病例在3 d复诊时，溃疡面积不为0，而6 d复诊时，溃疡面积为0，则溃疡愈合时间已经产生，该时间应该>3 d并且≤6 d，如果所记录溃疡愈合时间<3 d，则存在逻辑矛盾。, 百拇医药(王静 吴萍)
[关键词] 事件发生时间;疗效评价指标;临床观察
[收稿日期] 2014-10-15
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09303301);中国中医科学院广安门医院所级科研项目(2011S264)
, http://www.100md.com
[通信作者] 吴萍，硕士，研究员，主要从事临床试验机构管理工作，Tel/Fax：(010)88001362，E-mail：gamyljd@126.com
在临床观察中，疗效评价指标可以是定量指标，也可以是定性指标，还有一类是事件发生时间(time-to-event)指标，如起效时间、消失时间等。这类指标用来衡量干预措施在某方面发挥作用的快慢。例如，适应症为上呼吸道感染的药物退热的快慢，或者适应症为复发性阿弗他溃疡的药物促进溃疡愈合的快慢等。当需要观察事件发生时间时，从研究设计、原始资料(研究病历、病例报告表)填写，数据核查到统计分析，都有与其他疗效评价指标不同之处，笔者通过对多个项目的探讨，提出以下建议供同行参考。
1 研究设计方面
事件发生时间的获得方式有2种：一是由研究者进行临床观察时直接填写;二是由统计人员在临床观察结束后通过计算得到。事件发生时间均可采用第1种方式获得，采用这种方式时，应该发放患者日志卡让受试者填写，避免复诊时回忆产生较大偏差。另外，要对受试者做好培训，交代受试者及时、准确地记录事件发生时间，待复诊时，受试者将患者日志卡交给研究者，研究者依据日志卡的记录，将事件发生时间填写至研究病历或病例报告表。以某适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验为例，该临床试验的疗效评价指标之一为溃疡愈合时间(以d为单位)，访视点为入组、3 d和6 d。患者日志卡格式见表1。
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根据上述患者日志卡，3 d或6 d复诊时溃疡已经愈合的受试者，研究者可将其溃疡愈合时间填写至研究病历或病例报告表相应位置。
采用第2种方式获得事件发生时间，即由统计人员在临床观察结束后通过计算得到事件发生时间的方式，需要具备一定的条件，该条件就是在临床观察中，观测与该事件发生判定标准相对应的指标。以适应症为上呼吸道感染药物的临床试验为例进行说明。在该临床试验中，退热起效时间(以h为单位)是其疗效评价指标之一，访视点为入组和3 d。该临床试验中，有详细的体温记录，格式见表2。
退热起效时间的定义(或判定标准)是首次服药始至体温下降0.5 ℃或体温下降不足0.5 ℃但已恢复正常(≤37.3 ℃)所需要的时间，用不同时间点的体温测量值可以计算出退热起效时间，这就具备了采用第2种方式获得事件发生时间的条件。采用这种方式时，由于与事件发生判定标准相对应的指标的观测是间隔进行而非连续的，不可能准确地捕捉到事件发生的时间点，所以，数据不够精确。上例中，若某病例服药前体温为38.0 ℃，服药4 h后体温为37.6 ℃，尚未达到退热起效的标准，服药6 h后体温为37.2 ℃，已经达到退热起效的标准，该病例的退热起效时间应该是在4 h到6 h之间，并不是一个准确的值，而进行统计分析时，往往将这种在某个区间的值统一取成最大值，数据的精确性差。
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2 原始资料填写方面
对于需要研究者直接填写事件发生时间的临床观察项目，在项目启动、临床观察开始之前，需要对研究者进行事件发生时间填写方法与原则方面的培训。培训应该包括以下内容。
2.1 事件未发生时的记录方法 疗效评价所关心的事件，在复诊时有可能未产生，这时，正确的记录方法是在原始资料表格的相应位置填写“/”，不可以空缺，也不可以填写“0”或其他数值。如果空缺，则容易与缺失值混淆，误以为漏填;如果填写“0”或其他数值，会影响统计分析与计算的结果，从而得出偏离客观事实的结论。例如，适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验中，某病例3 d复诊时溃疡未愈合，则原始资料“溃疡愈合时间”处，应该填写“/”。
2.2 事件发生时间与访视点的逻辑关系 每个访视点所记录的事件发生时间，不应该超出该访视点与首次访视(即入组)或首次服药的间隔时间。仍然以前述适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验为例。在原始资料中，3 d复诊和6 d复诊都需要记录溃疡愈合时间。临床观察正确操作应该是这样的：第1次复诊(即3 d复诊)时，如果溃疡已经愈合，则记录愈合时间，该时间应该≤3 d;如果溃疡未愈合，则在“溃疡愈合时间”处填写“/”。第2次复诊(即6 d复诊)时，如果溃疡已经愈合，则记录愈合时间，该时间应>3 d并且≤6 d;如果溃疡未愈合，则在“溃疡愈合时间”处填写“/”。也就是说，3 d复诊时所记录的溃疡愈合时间不应大于3 d，6 d复诊时所记录的溃疡愈合时间不应小于3 d，也不应大于6 d。
, 百拇医药
3 数据核查方面
以事件发生时间为疗效评价指标的临床观察，往往观测与该事件发生相关联的一些其他指标，所谓相关联，就是指两者测量的内容是有联系的。相关联的指标之间，存在着逻辑关系。在数据核查时，要核查相关联指标之间的逻辑性。例如，适应症为复发性阿弗他溃疡的药物的临床试验中，除了观察溃疡愈合时间，还观测溃疡面积，溃疡愈合时间和溃疡面积就是相关联的指标，这两者之间存在着逻辑关系。溃疡面积为0，表示溃疡已经愈合，溃疡愈合时间已经产生，如果某病例溃疡面积为0，而“溃疡愈合时间”记录为“/”，则存在逻辑矛盾;反之，溃疡面积不为0，表示溃疡未愈合，溃疡愈合时间未产生，如果某病例溃疡面积不为0，但“溃疡愈合时间”处记录了具体数值，也是有逻辑矛盾的。在数据核查中，要同时注意访视点与相关联指标之间的逻辑关系。如果某病例在3 d复诊时，溃疡面积为0，则溃疡愈合时间已经产生，并且该时间应该≤3 d，如果原始资料所记录溃疡愈合时间>3 d，则存在逻辑矛盾;同理，如果某病例在3 d复诊时，溃疡面积不为0，而6 d复诊时，溃疡面积为0，则溃疡愈合时间已经产生，该时间应该>3 d并且≤6 d，如果所记录溃疡愈合时间<3 d，则存在逻辑矛盾。, 百拇医药(王静 吴萍)