OX40/OX40L在免疫应答中的作用及与疾病关系的研究进展(1)
【关键词】 OX40/OX40L；协同刺激；免疫应答
OX40/0X40L是一对重要的协同刺激分子，在机体的免疫应答和多种疾病中起重要作用，通过干预其相互作用所进行的免疫治疗已在许多动物模型上取得非常好的疗效，这为今后的临床治疗提供了理论和实验基础。
机体的免疫应答过程中， OX40/OX40L是重要的共刺激分子，其相互作用能促进CD+4T细胞的活化、增殖、迁移，延长其寿命，并促进生发中心的形成和DC的分化成熟，OX40L能协同刺激T细胞的活化，促进B细胞产生高效价抗体和类别转换，介导OX40+T细胞向炎性反应部位浸润。随着对OX40/OX40L在免疫应答中作用的深入研究，它们一些新的作用以及与疾病的关系逐渐被阐明，本文将对其近期研究进展作一综述。
1 OX40/OX40L协同刺激在免疫应答中的作用
, 百拇医药
1.1 OX40、OX4OL的生物学特征 OX40(CD134)是TNF超家族成员之一，为I型跨膜糖蛋白。人OX40基因于1994年克隆，长约1.4 kb，编码277个氨基酸，位于1号染色体lp36[1]。OX40的表达谱局限于活化的CD+4和CD+8T细胞表面，且以CD+4T细胞为主。人OX40配体(OX40L/ CD 134L)1991年由Miura等[2]克隆，含183个氨基酸(胞外139个氨基酸， 跨膜21个氨基酸，胞内23个氨基酸)，属TNF家庭成员，为Ⅱ型跨膜糖蛋白。OX40L基因长约lkb，位于1q25。
1.2 OX40/OX40L的生物学功能 OX40/OX40L通过3个阶段参与免疫应答：①在淋巴结，OX40/OX40L相互作用而活化的CD+4T细胞移行到B滤泡区，促进生发中心形成和抗体分泌；②OX40/OX40L信号促使CD+4T细胞等炎症细胞进入血流中，再移行到炎性反应部位；③组织来源的OX40L+APC在局部组织结导CD4+T细胞性的炎性反应[3]。
, 百拇医药
2 OX40/OX40L协同刺激在疾病中的作用
2.1 与乳腺癌的关系 乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一。施勤等[4]实验发现OX40、OX40L在乳腺癌中的阳性表达与病理分级、瘤块大小有关(P<0.05),且OX40表达随着瘤块的增大阳性率增高，随病理分级的升高而降低；OX40L阳性表达率随着瘤块的增大而递减，随病理分级的升高而增高。OX40、OX40L在乳腺癌中的阳性表达均与肿瘤瘤块大小有关(P<0.05)，二者表现相反的趋势。
异常表达于肿瘤细胞上的OX40分子可能不仅与淋巴细胞上OX40L分子结合，还与邻近的肿瘤细胞，甚至是自身的OX40L分子结合，一方面形成环路，通过类似OX40+T细胞生存期延长机制，拮抗肿瘤细胞凋亡；另一方面封闭肿瘤细胞上的OX40L，干扰或阻断肿瘤细胞为细胞毒T细胞(CTL)或肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)提供的协同刺激信号，逃避CTL或TIL对它的细胞毒杀伤作用，最终造成肿瘤的增殖和瘤块的扩大。正常的乳腺组织不表达OX40L，可能是由于多种机制和免疫网络调节的结果。当细胞发生非典型增生时，细胞启动自我免疫保护机制，上调表达OX40L，可与T细胞上的OX40结合，从而为T细胞参与抗肿瘤免疫提供活化信号。因此在乳腺肿瘤中表现为OX40L分子的阳性表达率与瘤块的大小有关，瘤块大的OX40L的阳性率反而降低，不利于激发T细胞对肿瘤细胞的杀灭。
, http://www.100md.com
2.2 与炎性肠病的关系 炎性反应性肠病(IBD)是一类病因不明的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。研究已证实T细胞异常活化且功能发生紊乱，使IBD的肠黏膜固有层激活的CD4+T细胞分泌大量的炎性因子，最终导致肠道炎性反应发生和持续存在。
目前，对OX40/OX40L的相互作用进行干预，在动物模型的研究中也已取得非常好的疗效。Higgins等[5]的研究显示，TNBS诱导的肠炎小鼠或IL-2敲除的特发性肠炎的小鼠中，给予OX40-IgG融合蛋白可抑制脾细胞和淋巴结T细胞的增殖，减少T细胞的浸润，并可减少α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-12和γ-干扰素(IFN-γ)的分泌，从而改善两种IBD鼠模型的肠炎症状。同样， Florian等[6]的研究显示，OX40-IgG 鼠融合蛋白可明显减轻葡聚糖硫酸钠(DSS)鼠模型慢性肠道炎症的病理改变，并呈剂量依赖性。最近，Totsuka等[7]用SCID鼠导致CD模型的研究表明，抗OX40L单克隆抗体能减少CD4+T细胞在结肠的浸润和抑制肠粘膜固有层CD+4T细胞分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α。联合抗OX40L单克隆抗体和抗TNF-α单克隆抗体可进一步提高疗效。研究结果表明，OX40/0X40L分子的相互作用在T细胞介导的慢性结肠炎中起中枢性作用。阻断OX40L，特别是与阻断TNF-α联合应用可能为克罗恩病的干预治疗提供新的途径。
, 百拇医药
2.3 与冠心病的关系 冠心病被认为是目前世界上主要的致死性疾病，动脉粥样硬化是导致冠心病的病理基础。OX40/OX40L与动脉粥样硬化的关系开始受到重视，Paigen的实验室通过对十余种基因型的小鼠给予高脂饮食诱导动脉粥样硬化动物模型，发现C57BL/6(B6)鼠具有易感性，而C3H/He(C3H)和BALB/c的小鼠不易感染，从而筛查出第一个动脉粥样硬化的易感基因区域，定名为Athl(atherosclerosis susceptility 1)。其后的研究中他们进一步把Athl限定在1号染色体上，包括OX40L等[8]。动物模型验证，OX40L基因敲除小鼠在高脂饮食中表现出对动脉粥样硬化的抵抗，与对照组比较差异有显著性。而TNFSF4基因过表达的小鼠则更容易患上动脉粥样硬化疾病。OX40L成为目前动物实验证据最充分的动脉粥样硬化的易感基因。
OX40L基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与心肌梗死的关系研究中也提示OX40L和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)有关。在斯德哥尔摩冠状动脉粥样硬化风险因素(stockholm coronary atherosclerosis risk factor，SCARF )研究中，研究者开始检测一个TNFSF4(编码OX40L的基因)的SNP，发现与正常对照组比，心肌梗死患者组一个少见的等位基因(G)出现的频率差异有显著性。Ria等[9]也报道了OX40在AMI人群中的基因证据，虽然OX40基因序列比较保守，而且基因变异相对少见，但是在AMI人群中也发现OX40的一个变异基因出现的频率较正常人群显著增高。, 百拇医药(许香广)
OX40/0X40L是一对重要的协同刺激分子，在机体的免疫应答和多种疾病中起重要作用，通过干预其相互作用所进行的免疫治疗已在许多动物模型上取得非常好的疗效，这为今后的临床治疗提供了理论和实验基础。
机体的免疫应答过程中， OX40/OX40L是重要的共刺激分子，其相互作用能促进CD+4T细胞的活化、增殖、迁移，延长其寿命，并促进生发中心的形成和DC的分化成熟，OX40L能协同刺激T细胞的活化，促进B细胞产生高效价抗体和类别转换，介导OX40+T细胞向炎性反应部位浸润。随着对OX40/OX40L在免疫应答中作用的深入研究，它们一些新的作用以及与疾病的关系逐渐被阐明，本文将对其近期研究进展作一综述。
1 OX40/OX40L协同刺激在免疫应答中的作用
, 百拇医药
1.1 OX40、OX4OL的生物学特征 OX40(CD134)是TNF超家族成员之一，为I型跨膜糖蛋白。人OX40基因于1994年克隆，长约1.4 kb，编码277个氨基酸，位于1号染色体lp36[1]。OX40的表达谱局限于活化的CD+4和CD+8T细胞表面，且以CD+4T细胞为主。人OX40配体(OX40L/ CD 134L)1991年由Miura等[2]克隆，含183个氨基酸(胞外139个氨基酸， 跨膜21个氨基酸，胞内23个氨基酸)，属TNF家庭成员，为Ⅱ型跨膜糖蛋白。OX40L基因长约lkb，位于1q25。
1.2 OX40/OX40L的生物学功能 OX40/OX40L通过3个阶段参与免疫应答：①在淋巴结，OX40/OX40L相互作用而活化的CD+4T细胞移行到B滤泡区，促进生发中心形成和抗体分泌；②OX40/OX40L信号促使CD+4T细胞等炎症细胞进入血流中，再移行到炎性反应部位；③组织来源的OX40L+APC在局部组织结导CD4+T细胞性的炎性反应[3]。
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2 OX40/OX40L协同刺激在疾病中的作用
2.1 与乳腺癌的关系 乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一。施勤等[4]实验发现OX40、OX40L在乳腺癌中的阳性表达与病理分级、瘤块大小有关(P<0.05),且OX40表达随着瘤块的增大阳性率增高，随病理分级的升高而降低；OX40L阳性表达率随着瘤块的增大而递减，随病理分级的升高而增高。OX40、OX40L在乳腺癌中的阳性表达均与肿瘤瘤块大小有关(P<0.05)，二者表现相反的趋势。
异常表达于肿瘤细胞上的OX40分子可能不仅与淋巴细胞上OX40L分子结合，还与邻近的肿瘤细胞，甚至是自身的OX40L分子结合，一方面形成环路，通过类似OX40+T细胞生存期延长机制，拮抗肿瘤细胞凋亡；另一方面封闭肿瘤细胞上的OX40L，干扰或阻断肿瘤细胞为细胞毒T细胞(CTL)或肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)提供的协同刺激信号，逃避CTL或TIL对它的细胞毒杀伤作用，最终造成肿瘤的增殖和瘤块的扩大。正常的乳腺组织不表达OX40L，可能是由于多种机制和免疫网络调节的结果。当细胞发生非典型增生时，细胞启动自我免疫保护机制，上调表达OX40L，可与T细胞上的OX40结合，从而为T细胞参与抗肿瘤免疫提供活化信号。因此在乳腺肿瘤中表现为OX40L分子的阳性表达率与瘤块的大小有关，瘤块大的OX40L的阳性率反而降低，不利于激发T细胞对肿瘤细胞的杀灭。
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2.2 与炎性肠病的关系 炎性反应性肠病(IBD)是一类病因不明的慢性肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。研究已证实T细胞异常活化且功能发生紊乱，使IBD的肠黏膜固有层激活的CD4+T细胞分泌大量的炎性因子，最终导致肠道炎性反应发生和持续存在。
目前，对OX40/OX40L的相互作用进行干预，在动物模型的研究中也已取得非常好的疗效。Higgins等[5]的研究显示，TNBS诱导的肠炎小鼠或IL-2敲除的特发性肠炎的小鼠中，给予OX40-IgG融合蛋白可抑制脾细胞和淋巴结T细胞的增殖，减少T细胞的浸润，并可减少α-肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-12和γ-干扰素(IFN-γ)的分泌，从而改善两种IBD鼠模型的肠炎症状。同样， Florian等[6]的研究显示，OX40-IgG 鼠融合蛋白可明显减轻葡聚糖硫酸钠(DSS)鼠模型慢性肠道炎症的病理改变，并呈剂量依赖性。最近，Totsuka等[7]用SCID鼠导致CD模型的研究表明，抗OX40L单克隆抗体能减少CD4+T细胞在结肠的浸润和抑制肠粘膜固有层CD+4T细胞分泌IFN-γ、IL-2和TNF-α。联合抗OX40L单克隆抗体和抗TNF-α单克隆抗体可进一步提高疗效。研究结果表明，OX40/0X40L分子的相互作用在T细胞介导的慢性结肠炎中起中枢性作用。阻断OX40L，特别是与阻断TNF-α联合应用可能为克罗恩病的干预治疗提供新的途径。
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2.3 与冠心病的关系 冠心病被认为是目前世界上主要的致死性疾病，动脉粥样硬化是导致冠心病的病理基础。OX40/OX40L与动脉粥样硬化的关系开始受到重视，Paigen的实验室通过对十余种基因型的小鼠给予高脂饮食诱导动脉粥样硬化动物模型，发现C57BL/6(B6)鼠具有易感性，而C3H/He(C3H)和BALB/c的小鼠不易感染，从而筛查出第一个动脉粥样硬化的易感基因区域，定名为Athl(atherosclerosis susceptility 1)。其后的研究中他们进一步把Athl限定在1号染色体上，包括OX40L等[8]。动物模型验证，OX40L基因敲除小鼠在高脂饮食中表现出对动脉粥样硬化的抵抗，与对照组比较差异有显著性。而TNFSF4基因过表达的小鼠则更容易患上动脉粥样硬化疾病。OX40L成为目前动物实验证据最充分的动脉粥样硬化的易感基因。
OX40L基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与心肌梗死的关系研究中也提示OX40L和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)有关。在斯德哥尔摩冠状动脉粥样硬化风险因素(stockholm coronary atherosclerosis risk factor，SCARF )研究中，研究者开始检测一个TNFSF4(编码OX40L的基因)的SNP，发现与正常对照组比，心肌梗死患者组一个少见的等位基因(G)出现的频率差异有显著性。Ria等[9]也报道了OX40在AMI人群中的基因证据，虽然OX40基因序列比较保守，而且基因变异相对少见，但是在AMI人群中也发现OX40的一个变异基因出现的频率较正常人群显著增高。, 百拇医药(许香广)