非甲状腺疾病综合征对危重症患者的影响(1)
【关键词】 非甲状腺疾病综合征;甲状腺激素;危重症
随着对非甲状腺疾病中的甲状腺功能状态的研究日益增多，发现约有75%的住院患者甲状腺功能测定异常，在抢救中心的患者可达90%以上[1]。这些患者甲状腺功能测定虽有改变，但绝大多数学者认为其甲状腺功能仍然处于正常状态，在过去被称为“正常甲状腺功能病态综合征”(euthyroidsick syndrome，ESS)，而现在通常用“非甲状腺疾病综合征”(nonthyroidal illness syndrome，NTIS)来描述。NTIS是指由严重的急性或慢性非甲状腺疾患、精神性疾病、营养不良及饥饿、创伤和感染等原因引起的血清甲状腺激素水平异常[2]，其特征为：血清总T3(TT3)、游离T3(FT3)减少、总T4(TT4)、游离T4(FT4)水平正常或下降，反T3(rT3)增加；促甲状腺激素(TSH)释放减少或正常。
1 疾病状态下甲状腺功能的代谢及调节机制
, http://www.100md.com
1.1 下丘脑垂体甲状腺轴的变化 T3是甲状腺激素参与机体代谢的活化形式，血清T3下降可减少分解代谢、降低消耗、防止严重疾病时甲状腺激素导致的过度代谢。故NTIS所表现的低T3综合征是各种严重疾病状态下的一种自我保护调节机制，但同时也是危重疾病的损伤性结果。严重疾病状态下，大量的细胞因子释放，作用于下丘脑垂体甲状腺轴，影响甲状腺激素的合成、分泌、代谢和反馈调节机制，成为全身性疾病发生低T3综合征的主要发病机制之一。
重症患者急性期不仅血清T3水平下降，血清TSH也可明显低于正常水平，且与生长激素水平呈正相关，提示如果下丘脑垂体甲状腺轴功能异常，可能垂体分泌的释放激素也受到抑制。血清TSH水平的恢复总体上要先于T3，表明垂体功能恢复后甲状腺激素的释放和分泌才逐渐恢复，进一步提示下丘脑对垂体分泌TSH的作用减弱，可造成甲状腺激素合成和(或)释放的减少。Fliers[3]危重病死者病理解剖研究也发现，下丘脑室旁核(PVN)促甲状腺激素释放激素(TRH)基因表达下降，且室旁核TRH mRNA的表达与血清中TSH、T3水平呈正相关。
, 百拇医药
1.2 甲状腺激素代谢的变化 80%的T4是在肝、肾、垂体、骨骼肌等外周组织5脱碘酶的作用下，转化为T3(占45%)与rT3(占55%)，成为血液中T3的主要来源。当机体处于疾病等状态时，TT3、FT3均有所下降。究其原因，最重要的是肝、肾脏以及骨骼肌等外周组织中的Ⅰ、Ⅱ型5脱碘酶的活性减弱，使血TT3、FT3水平下降，并且TT4向TT3的转化也减少。引起这些脱碘酶改变的因素，主要有血中糖皮质激素的增加，还包括IL1、IL6、TNFα、等细胞因子对脱碘酶mRNA表达的影响，从而造成外周循环中T3产出不足而引起“低T3综合征”。而在Boelen和Germain各自的实验中[4，5]，发现注射脂多糖(LPS)的动物，血浆TT3、TT4升高发生在肝脏和骨骼肌中Ⅰ、Ⅱ型5脱碘酶的表达增加之前，故现在认为，在NTIS中脱碘酶的变化不是导致甲状腺激素变化的原因，而是甲状腺激素变化后引起的结果。
另外，由于脱碘酶含硒，而硒是脱碘酶维持正常活性的重要因素，故有人推测低T3与硒缺乏有关。硒的缺乏限制了含硒酶D1、D2、D3的表达，脱碘酶的活性降低，T4脱碘转变为T3的过程受阻，外周组织中T3的含量减少。这也正是导致NTIS、低T3综合征的机制之一。
, 百拇医药
1.3 血中甲状腺激素与蛋白结合的影响 饥饿、严重营养不良、重症疾病如MODS状态下，患者蛋白质处于分解代谢亢进状态，肌体处于负氮平衡状态，随着疾病进展越来越严重，患者血清中蛋白水平降低，甲状腺结合球蛋白(TBG)合成减少，T3、T4与蛋白结合减少，故T3、T4随之下降。一些甲状腺激素抑制物(如非酯化脂肪酸、肝素、阿司匹林等)进入血循环，可抑制甲状腺激素与蛋白结合，使血清T3、T4下降。
2 NTIS在不同危重症中的表现
2.1 脓毒症、创伤、多器官功能不全综合征 由于感染患者细胞因子释放增加，不少学者开始关注在严重感染状态下，细胞因子在NTIS形成中所起的作用。研究发现[6，7]，在感染、脓毒血症、创伤、多器官功能不全综合征等状态下，大量炎症细胞因子如IL1β、IL2、IL6、TNFα及NFκB通过抑制TSH的产生、下丘脑垂体对T3反馈调节、外周组织中5脱碘酶的合成和活性等多种途径，作用于下丘脑垂体甲状腺轴和外周组织来影响甲状腺激素的合成、分泌、代谢和反馈调节，从而导致血T3水平降低。甲状腺功能指标变化的程度与感染的严重程度直接相关，当甲状腺激素降低越明显时，病情越重，预后越差，当甲状腺激素上升或恢复时，预示疾病也将好转恢复。
, 百拇医药
2.2 重症心脏疾病甲状腺激素通过对心肌收缩力、心率、心肌耗氧量及外周血管阻力的影响来维持机体血流动力学的稳定。甲状腺功能的改变通常在心肌缺血、充血性心力衰竭、体外循环(CPB)术后出现。
在急性心肌梗死时，血清T3、T4及TSH降低、rT3升高，且血清T3降低及rT3升高的程度与疾病的严重性呈正相关。在CPB时，T3、T4在CPB开始后下降，至手术结束前达最低，术后逐渐恢复，一般在术后第7天基本恢复至正常水平[8]。FT3、FT4在CPB中无明显改变，但在术后24 h开始下降，下降幅度约为20%~30%，至术后第7天仍未恢复正常。rT3在CPB开始即下降，下降幅度约为25%~30%，至术后2 h开始上升，可达正常3倍左右，维持长达1周时间。充血性心力衰竭患者，NTIS的发病率在19%~23%，NYHA 3~4级的患者比1~2级的发生率更高。发生NTIS的心力衰竭患者比甲状腺功能正常的心力衰竭患者死亡率高。目前，血清T3降低已被作为评估住院心脏病患者死亡率的一个独立预测因子。
2.3 重型颅脑损伤 根据用来客观评价颅脑外伤昏迷严重程度的格拉斯哥(GCS)评分法，将颅脑损伤的严重程度分为三组：轻度组GCS>12分，中度组7分 共2页, http://www.100md.com(罗 洁 王德明)
随着对非甲状腺疾病中的甲状腺功能状态的研究日益增多，发现约有75%的住院患者甲状腺功能测定异常，在抢救中心的患者可达90%以上[1]。这些患者甲状腺功能测定虽有改变，但绝大多数学者认为其甲状腺功能仍然处于正常状态，在过去被称为“正常甲状腺功能病态综合征”(euthyroidsick syndrome，ESS)，而现在通常用“非甲状腺疾病综合征”(nonthyroidal illness syndrome，NTIS)来描述。NTIS是指由严重的急性或慢性非甲状腺疾患、精神性疾病、营养不良及饥饿、创伤和感染等原因引起的血清甲状腺激素水平异常[2]，其特征为：血清总T3(TT3)、游离T3(FT3)减少、总T4(TT4)、游离T4(FT4)水平正常或下降，反T3(rT3)增加；促甲状腺激素(TSH)释放减少或正常。
1 疾病状态下甲状腺功能的代谢及调节机制
, http://www.100md.com
1.1 下丘脑垂体甲状腺轴的变化 T3是甲状腺激素参与机体代谢的活化形式，血清T3下降可减少分解代谢、降低消耗、防止严重疾病时甲状腺激素导致的过度代谢。故NTIS所表现的低T3综合征是各种严重疾病状态下的一种自我保护调节机制，但同时也是危重疾病的损伤性结果。严重疾病状态下，大量的细胞因子释放，作用于下丘脑垂体甲状腺轴，影响甲状腺激素的合成、分泌、代谢和反馈调节机制，成为全身性疾病发生低T3综合征的主要发病机制之一。
重症患者急性期不仅血清T3水平下降，血清TSH也可明显低于正常水平，且与生长激素水平呈正相关，提示如果下丘脑垂体甲状腺轴功能异常，可能垂体分泌的释放激素也受到抑制。血清TSH水平的恢复总体上要先于T3，表明垂体功能恢复后甲状腺激素的释放和分泌才逐渐恢复，进一步提示下丘脑对垂体分泌TSH的作用减弱，可造成甲状腺激素合成和(或)释放的减少。Fliers[3]危重病死者病理解剖研究也发现，下丘脑室旁核(PVN)促甲状腺激素释放激素(TRH)基因表达下降，且室旁核TRH mRNA的表达与血清中TSH、T3水平呈正相关。
, 百拇医药
1.2 甲状腺激素代谢的变化 80%的T4是在肝、肾、垂体、骨骼肌等外周组织5脱碘酶的作用下，转化为T3(占45%)与rT3(占55%)，成为血液中T3的主要来源。当机体处于疾病等状态时，TT3、FT3均有所下降。究其原因，最重要的是肝、肾脏以及骨骼肌等外周组织中的Ⅰ、Ⅱ型5脱碘酶的活性减弱，使血TT3、FT3水平下降，并且TT4向TT3的转化也减少。引起这些脱碘酶改变的因素，主要有血中糖皮质激素的增加，还包括IL1、IL6、TNFα、等细胞因子对脱碘酶mRNA表达的影响，从而造成外周循环中T3产出不足而引起“低T3综合征”。而在Boelen和Germain各自的实验中[4，5]，发现注射脂多糖(LPS)的动物，血浆TT3、TT4升高发生在肝脏和骨骼肌中Ⅰ、Ⅱ型5脱碘酶的表达增加之前，故现在认为，在NTIS中脱碘酶的变化不是导致甲状腺激素变化的原因，而是甲状腺激素变化后引起的结果。
另外，由于脱碘酶含硒，而硒是脱碘酶维持正常活性的重要因素，故有人推测低T3与硒缺乏有关。硒的缺乏限制了含硒酶D1、D2、D3的表达，脱碘酶的活性降低，T4脱碘转变为T3的过程受阻，外周组织中T3的含量减少。这也正是导致NTIS、低T3综合征的机制之一。
, 百拇医药
1.3 血中甲状腺激素与蛋白结合的影响 饥饿、严重营养不良、重症疾病如MODS状态下，患者蛋白质处于分解代谢亢进状态，肌体处于负氮平衡状态，随着疾病进展越来越严重，患者血清中蛋白水平降低，甲状腺结合球蛋白(TBG)合成减少，T3、T4与蛋白结合减少，故T3、T4随之下降。一些甲状腺激素抑制物(如非酯化脂肪酸、肝素、阿司匹林等)进入血循环，可抑制甲状腺激素与蛋白结合，使血清T3、T4下降。
2 NTIS在不同危重症中的表现
2.1 脓毒症、创伤、多器官功能不全综合征 由于感染患者细胞因子释放增加，不少学者开始关注在严重感染状态下，细胞因子在NTIS形成中所起的作用。研究发现[6，7]，在感染、脓毒血症、创伤、多器官功能不全综合征等状态下，大量炎症细胞因子如IL1β、IL2、IL6、TNFα及NFκB通过抑制TSH的产生、下丘脑垂体对T3反馈调节、外周组织中5脱碘酶的合成和活性等多种途径，作用于下丘脑垂体甲状腺轴和外周组织来影响甲状腺激素的合成、分泌、代谢和反馈调节，从而导致血T3水平降低。甲状腺功能指标变化的程度与感染的严重程度直接相关，当甲状腺激素降低越明显时，病情越重，预后越差，当甲状腺激素上升或恢复时，预示疾病也将好转恢复。
, 百拇医药
2.2 重症心脏疾病甲状腺激素通过对心肌收缩力、心率、心肌耗氧量及外周血管阻力的影响来维持机体血流动力学的稳定。甲状腺功能的改变通常在心肌缺血、充血性心力衰竭、体外循环(CPB)术后出现。
在急性心肌梗死时，血清T3、T4及TSH降低、rT3升高，且血清T3降低及rT3升高的程度与疾病的严重性呈正相关。在CPB时，T3、T4在CPB开始后下降，至手术结束前达最低，术后逐渐恢复，一般在术后第7天基本恢复至正常水平[8]。FT3、FT4在CPB中无明显改变，但在术后24 h开始下降，下降幅度约为20%~30%，至术后第7天仍未恢复正常。rT3在CPB开始即下降，下降幅度约为25%~30%，至术后2 h开始上升，可达正常3倍左右，维持长达1周时间。充血性心力衰竭患者，NTIS的发病率在19%~23%，NYHA 3~4级的患者比1~2级的发生率更高。发生NTIS的心力衰竭患者比甲状腺功能正常的心力衰竭患者死亡率高。目前，血清T3降低已被作为评估住院心脏病患者死亡率的一个独立预测因子。
2.3 重型颅脑损伤 根据用来客观评价颅脑外伤昏迷严重程度的格拉斯哥(GCS)评分法，将颅脑损伤的严重程度分为三组：轻度组GCS>12分，中度组7分 共2页, http://www.100md.com(罗 洁 王德明)