法莫替丁注射液的研制(2)
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参见附件(2435KB，4页)。
2.1.3 确定药液pH值范围
称取法莫替丁10.0 g和门冬氨酸4.0 g,各5份,分别加入注射用水(60～80℃)约900 ml中,搅拌使溶,调节药液pH值至4.0、4.5、5.0、5.5、6.0,加入0.05%药用炭,煮沸15 min,抽滤脱炭,加注射用水至1 000 ml,检查合格后,精滤,灌封于2 ml安瓿中,115℃热压灭菌30 min,即得。结果表明本品pH值范围制订为4.5～6.0,生产中一般控制pH值在5.5左右。
2.1.4 最佳处方与工艺
法莫替丁10.0 g,门冬氨酸4.0 g,1 mol/L盐酸或氢氧化钠溶液适量调pH值至5.5,注射用水加至1 000 ml。最佳工艺为:按上述处方量称取法莫替丁10.0 g和门冬氨酸4.0 g,加入热注射用水(60～80℃)约900 ml中,不断搅拌使溶后,用1 mol/L盐酸或氢氧化钠溶液适量调pH值至5.5,然后按配制总量加入0.05%药用炭即0.5g,加热煮沸15 min,趁热抽滤脱炭,补加注射用水至1 000 ml,取样测定药液pH值和含量,合格后,精滤,灌封于2 ml安瓿中,115℃热压灭菌30 min,检查澄明度合格后,印字,包装即得。
2.2 质量控制
本品为法莫替丁的灭菌水溶液,含法莫替丁(C8H15N7O2S3)应为标示量的90.0%～110.0%。
2.2.1 性状
本品为无色至微黄色的澄明液体。
2.2.2 鉴别
在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
2.2.3 检查
2.2.3.1 颜色 取本品,依法检查(中国药典2005年版二部附录IX A第一法),与黄色3号标准比色液比较,不得更深。
2.2.3.2 pH值 应为4.5～6.0(中国药典2005年版二部附录Ⅵ H)。
2.2.3.3 有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验。色谱柱:Hypersil ODS(250 mm×4.6 mm,5 μm);流动相:庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠2.0 g,加水900 ml溶解后,用冰醋酸调节pH为3.9,加水至1 000 ml)-乙腈-甲醇(25∶6∶1);检测波长:254 nm,流速:1.0 ml/min;进样量:20 μl。理论板数按法莫替丁峰计算不低于1 400。
溶液的制备。①空白辅料溶液的制备:按处方配制成100 ml不含法莫替丁的空白辅料溶液,备用。精密量取上述溶液2 ml,置50 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀;再从中精密量取5 ml于20 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为空白溶液,备用。②供试品溶液的制备:精密量取本品2 ml,置50 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀;再从中精密量取5 ml于20 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,备用。③对照溶液的制备:精密量取上述供试品溶液2 ml,置100 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液,备用。
空白辅料的干扰性试验。在上述色谱条件下,取上述空白辅料溶液20 μl注入液相色谱仪,记录色谱图,结果表明空白辅料对检测无干扰。
最低检测限。精密量取上述供试品溶液适量,加流动相逐级稀释测定,当S/N≈3时,样品浓度为0.05 μg/ml,进样20 μl,最低检测限为1.0 ng。
破坏性试验色谱图,见图1。
结果表明,在上述色谱条件下,样品经酸、碱、氧化、热、光照破坏后所产生的杂质峰均能与主峰有效分离,说明本方法专属性较强。
有关物质检测。取批号为:20090905、20090906、20090907的3批法莫替丁注射液样品和市售对比品的有关物质检查,结果分别为1.13%、1.11%、1.25%和1.74%,均在2.0%范围内。
热原。取本品2 ml,加入0.9% NaCl溶液100 ml中稀释后,依法检查(中国药典2005年版二部附录Ⅺ D),剂量按家兔体重每1 千克缓缓注射稀释液10 ml,应符合规定。
其他:应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录I B)。
2.3 含量测定
2.3.1 色谱条件与系统适用性试验
同有关物质项下的色谱条件与系统适用性试验,空白样品溶液、法莫替丁对照品溶液和供试品溶液的色谱图见图2,辅料对测定无干扰。
2.3.2 线性试验
精密称取经五氧化二磷80℃减压干燥4 h的法莫替丁对照品适量(实际称重0.050 2 g),置50 ml量瓶中,加甲醇适量溶解并稀释至刻度,摇匀。精密量取4.0、4.5、5.0、5.5、6.0 ml,分别置于50 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀。取上述溶液进样20 ml,记录色谱图。以浓度C(μg/ml)为横坐标,主峰面积A为纵坐标,进行线性回归,得回归方程为:A=12 138.98C+4 098.00,r=0.999 6。结果表明法莫替丁在80.32～120.48 μg/ml的浓度范围内与峰面积成良好的线性关系。
2.3.3 稳定性试验
取上述线性试验项下浓度为100.4 μg/ml的溶液,分别于0、3、6、9、12 h进样20 ml,记录色谱图,测定其峰面积值,结果待测溶液在室温下放置12 h内,其主峰面积A值平均为1 216 238.0,RSD为0.58%。溶液基本稳定。
2.3.4 回收率试验
精密称取经五氧化二磷80℃减压干燥4 h的法莫替丁原料药约80、100、120 mg各3份,置10 ml量瓶中,分别用不含法莫替丁的处方量空白辅料溶液溶解稀释至刻度,然后从中精密量取上述溶液2 ml,置50 ml量瓶中,加甲醇5 ml,并用流动相稀释至刻度,摇匀 ......
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