糖尿病合并脑梗死患者急性期血清IL-18、MMP-7和MMP-8水平的变化及阿托伐他汀调脂治疗的干预作用(3)
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见表1。治疗前， 同种性质斑块组中两亚组间(大、小剂量组)血清IL-18、MMP-7和MMP-8水平差异均无统计学意义(均P > 0. 05)，两种性质斑块间比较，易损斑块组中亚组无论是小剂量组或大剂量组血清IL-18、MMP-7和MMP-8水平均高于稳定斑块组(均P < 0.01)。治疗后4周，同一性质斑块组中亚组(大、小剂量组)血清IL-18、MMP-7和MMP-8水平均下降，但大剂量组三项指标下降幅度均大于小剂量组(均P < 0.01)。
3 讨论
糖尿病是一种慢性炎症性疾病，许多炎症因子均参与了2型糖尿病及其大血管并发症的发生和发展[7-8]。糖尿病并发严重的心脑血管事件是导致糖尿病患者死亡和致残的主要原因。因此，早期发现、及时预防和治疗显得尤为重要[9]。已有研究表明，炎症在AS易损斑块的形成和颈动脉斑块形态学及脑梗死的发生中扮演着非常重要的角色[3]，AS是一种长期的慢性炎性反应过程， 糖尿病患者的大中血管病变同样存在炎症反应的过度激活。IL-18是一种重要的前炎症细胞因子， 可由单核细胞/巨噬细胞等多种细胞产生，它能够有效激活单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和内皮细胞，并与IL-12协同作用共同诱导巨噬细胞和T淋巴细胞产生γ-干扰素，从而加剧炎症反应，在AS斑块破裂后继发的血栓形成中起重要作用；它还可通过核因子-κB途径促进部分致炎基因的转录合成，诱导趋化因子等多种细胞因子的表达，间接地参与脑缺血后神经元损伤过程[10]。国外有研究表明，血清IL-18水平的升高与AS斑块的不稳定性和破裂呈正相关，可作为评估AS斑块不稳定性的一项血清学生化指标[11]。本组研究中，治疗前，易损斑块组中两亚组(大、小剂量组)患者血清IL-18水平均明显高于稳定斑块组中两亚组，提示在糖尿病合并脑梗死患者中血清IL-18水平的高低可反映颈动脉AS斑块的稳定性，血清IL-18水平越高，斑块的稳定性越差，且易于破裂；治疗后4周，无论是易损斑块组还是稳定斑块组中，亚组大剂量组血清IL-18水平明显低于小剂量组，提示大剂量阿托伐他汀有助于快速降低IL-18水平，证实了大剂量阿托伐他汀具有更强的抗炎作用。
易损斑块的早期识别和积极干预对于心脑血管事件的预防具有十分重要的临床意义。研究有关影响AS斑块不稳定性的因素，促使易损斑块向稳定斑块方向转变，是预防心脑血管事件的重要方法。ECM是血管壁的主要成分，其被过度降解后可使易损斑块发生破裂。MMPs作为降解ECM的主要蛋白水解酶，近年来与易损斑块的关系深受学者们的关注。MMP-7是MMPs家族中的重要成员之一，它可广泛降解Ⅳ型胶原，明胶、弹力素、层黏连蛋白、纤黏连蛋白等细胞外基质成分，并且与血管平滑肌细胞的凋亡增多相关，可能在AS斑块破裂过程中起重要的作用[12]。MMP-8是MMPs家族的另一重要成员，它可由活化的巨噬细胞等多种细胞分泌，它被激活后可降解ECM多种有效成分，破坏其正常结构，并可将其他的MMPs由其酶原形式转化为其活性形式，从而使斑块的纤维帽变薄，促使AS易损斑块易于发生破裂，最终导致了缺血性心脑血管事件的发生。因而，血清MMP-7和MMP-8水平均可能作为评估AS斑块的不稳定性的血清学指标，亦可作为易损斑块药物作用的靶点。本研究中，治疗前易损斑块组中两亚组患者血清MMP-7和MMP-8水平均高于稳定斑块组中两亚组，提示血清MMP-7和MMP-8水平的高低均可反映AS斑块的稳定性，可作为评价糖尿病合并脑梗死患者颈部AS斑块稳定性的新的生物学指标；治疗后4周，无论是在易损斑块组还是稳定斑块组中，亚组大剂量组血清MMP-7和MMP-8水平均较小剂量组该两项指标明显下降，提示大剂量阿托伐他汀调脂治疗有助于快速降低MMPs活性，在一定程度上可提高易损斑块的稳定性，证实了他汀类药物具有降低MMPs活性的作用[13]。笔者分析其可能机制为：大剂量阿托伐他汀调脂治疗可通过抑制炎症介质(如hs-CRP、IL-18等)的生成，下调血管黏附分子等的表达，从而抑制平滑肌细胞的迁移和增殖；通过减少血管内膜表面的巨噬细胞数量，并抑制其活性，促使巨噬细胞所表达的金属基质蛋白酶(MMP-7、MMP-8等)及组织因子等相应减少，经由以上多途径发挥其抗炎、保护血管和抗动脉粥样硬化稳定斑块的作用。
已有研究表明，脑卒中后72 h内尽早启动他汀类药物治疗有助于改善脑卒中患者的功能预后[14]，强化他汀类药物治疗可降低缺血性脑卒中的风险性[15-16]。综上所述，本研究结果表明：血清IL-18、MMP-7和MMP-8水平均参与了糖尿病合并脑梗死患者颈部血管AS的进程，均有望可能作为糖尿病合并脑梗死患者颈动脉易损斑块检测的血清生物学指标；大剂量阿托伐他汀调脂治疗有助于快速降低血清炎性因子—IL-18、MMP-7和MMP-8的水平，在一定程度上可提高易损斑块的稳定性。在后续的研究中，笔者将进一步随访和观察关于调脂治疗对颈部血管AS斑块形态学方面的影响，并深入探讨其具体作用机制。
[参考文献]
[1] Hartge MM，Unger T，Kintscher U. The endothelium and vascular inflammation in diabetes[J] ......
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