IDO在卵巢恶性肿瘤中的研究进展(2)
Inaba[1]的研究中，共60例入选患者，IDO强阳性表达患者34例(56.7%)，弱阳性、阴性分别为17例(28.3%)和9例(15%)。Inaba对IDO表达患者的预后进行分析，中位随访时间为66个月，其中27例疾病复发，23例死亡。IDO阴性表达/弱阳性表达患者的OS为75.6%，而IDO强阳性表达患者OS为46.5%。IDO阴性表达/弱阳性表达患者的PFS为67.8%，而IDO强阳性表达患者PFS为43.7%。IDO表达显著降低了卵巢癌患者的PFS和OS，患者预后不良。
Nonaka等[14]进行卵巢癌腹膜转移和IDO表达关系研究，使用卵巢癌细胞株OMC-1成功构建了IDO表达细胞株OMC-1/IDO。在小鼠的体内试验中，腹腔内接种OMC-1/IDO的小鼠，4周后出现血性腹水，腹围显著增加，大于对照组。所有对照组小鼠存活时间超过70 d，而腹腔内接种OMC-1/IDO的小鼠均于接种40 d内死亡。IDO表达促进肿瘤细胞腹腔内转移和腹水生成。提示IDO的表达促进卵巢肿瘤转移。
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2.2 IDO对卵巢癌细胞生物学行为影响的可能机制
在前期的研究中，科研工作者在卵巢癌中发现几个肿瘤相关抗原，如NY-ESO-1等，有越来越多的证据表明机体免疫系统会识别这些肿瘤相关抗原并产生针对抗原的免疫应答。
Inaba[1]的试验中发现IDO的高表达与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte， TIL)数量的减少有关。有相关研究表明，IDO在肿瘤引流淋巴结树突状细胞中表达，导致T细胞对肿瘤源性抗原的耐受[15-16]。Della等[17]研究表明色氨酸分解产物犬尿素酸对NK细胞的功能及特异性受体表达都有抑制作用，从而抑制NK细胞功能，对肿瘤的发生和发展起到促进作用。Qian[18]近期研究报道，在体外试验中，IDO阳性卵巢癌细胞会抑制T细胞增殖。Nonaka等[14]进行的体外实验中，OMC-1/IDO细胞株共同培养NK细胞显著溶解，IDO表达抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
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从相关研究结果可知：IDO抑制TIL细胞和NK细胞对肿瘤组织的渗入作用，提示IDO在体内对卵巢癌的促进作用是通过抑制机体抗肿瘤免疫实现的。IDO在肿瘤细胞和肿瘤引流淋巴结树突状细胞中的表达导致肿瘤对机体免疫系统耐受，发生免疫逃逸。
3 IDO靶向治疗
为增加化疗、免疫治疗的有效性，克服肿瘤引发的免疫耐受是很有必要的。基于这样的思想，通过IDO靶向治疗恢复患者的抗肿瘤免疫就具有临床可能性。
Inaba[1]使用SKOV3细胞株成功建立了IDO过表达的小鼠模型SK-IDO，并使用IDO抑制剂1-MT联合紫杉醇类药物治疗小鼠，延长了小鼠的生存期。Nonaka等[14]进行IDO抑制剂相关实验发现口饲1-MT抑制了小鼠皮下移植瘤的生长。Yoshida等[19]在子宫内膜癌的研究中发现，IDO抑制剂1-MT联合紫杉醇药物治疗同样获得良好的效果，IDO抑制剂和化疗药物有协同作用。Sun等[20]在对急性淋巴细胞白血病和急性巨细胞白血病的研究中，1-MT治疗有效，部分小鼠长期无瘤生存。1-MT与环磷酰胺，顺铂或紫杉醇的联用使用也使裸鼠黑色素移植瘤、自发性乳腺癌的肿瘤生长在裸鼠模型中受到抑制[7-8]。
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4 前景及展望
卵巢癌的现状在TP方案、手术综合治疗手段的应用下有了改善。然而，新的问题也显示出来了，如卵巢肿瘤对化疗的耐药[21]，患病率增加及年轻患者增多。这些问题为卵巢癌的治疗提出了新的挑战。IDO在肿瘤组织的表达引起学者的注意，相关IDO抑制剂动物实验也获得良好的结果，但仍有一些亟待解决的问题：(1)IDO抑制剂共有两型，而动物实验使用的是D-1-MT，其在人体作用是否同样有效有待证实。(2)IDO抑制剂作用于色氨酸代谢旁路，色氨酸为人体重要必需氨基酸，IDO抑制剂的使用是否会对正常组织的生理功能产生不良影响有待进一步的证实。尽管IDO及其抑制剂目前在卵巢癌的应用还处于探索阶段，但相信随着研究的不断深入，IDO将具有很好的临床应用前景，成为卵巢癌治疗的有效方法之一。
参考文献
[1] Inaba T，Ino K，Kajiyama H，et al.Role of the immunosuppressive enzyme indoleamine 2，3-dioxygenase in the progression of ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol，2009，115(2)：185-192.
, 百拇医药
[2] Takikawa O.Biochemical and medical aspects of the indoleamine 2，3-dioxygenase-initiated L-tryptophan metabolism[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，338(1)：12-19.
[3]孔令雷，匡春香，杨青.Ido抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志，2009，19(2)：147-154.
[4] Pallotta M T，Orabona C，Volpi C，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase is a signaling protein in long-term tolerance by dendritic cells[J].Nat Immunol，2011，12(9)：870-878.
[5] Taylor M W，Feng G S.Relationship between interferon-gamma， indoleamine 2，3-dioxygenase，and tryptophan catabolism[J].FASEB J，1991，5(11)：2516-2522., 百拇医药(王绍佳 杨宏英)
Nonaka等[14]进行卵巢癌腹膜转移和IDO表达关系研究，使用卵巢癌细胞株OMC-1成功构建了IDO表达细胞株OMC-1/IDO。在小鼠的体内试验中，腹腔内接种OMC-1/IDO的小鼠，4周后出现血性腹水，腹围显著增加，大于对照组。所有对照组小鼠存活时间超过70 d，而腹腔内接种OMC-1/IDO的小鼠均于接种40 d内死亡。IDO表达促进肿瘤细胞腹腔内转移和腹水生成。提示IDO的表达促进卵巢肿瘤转移。
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2.2 IDO对卵巢癌细胞生物学行为影响的可能机制
在前期的研究中，科研工作者在卵巢癌中发现几个肿瘤相关抗原，如NY-ESO-1等，有越来越多的证据表明机体免疫系统会识别这些肿瘤相关抗原并产生针对抗原的免疫应答。
Inaba[1]的试验中发现IDO的高表达与CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte， TIL)数量的减少有关。有相关研究表明，IDO在肿瘤引流淋巴结树突状细胞中表达，导致T细胞对肿瘤源性抗原的耐受[15-16]。Della等[17]研究表明色氨酸分解产物犬尿素酸对NK细胞的功能及特异性受体表达都有抑制作用，从而抑制NK细胞功能，对肿瘤的发生和发展起到促进作用。Qian[18]近期研究报道，在体外试验中，IDO阳性卵巢癌细胞会抑制T细胞增殖。Nonaka等[14]进行的体外实验中，OMC-1/IDO细胞株共同培养NK细胞显著溶解，IDO表达抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
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从相关研究结果可知：IDO抑制TIL细胞和NK细胞对肿瘤组织的渗入作用，提示IDO在体内对卵巢癌的促进作用是通过抑制机体抗肿瘤免疫实现的。IDO在肿瘤细胞和肿瘤引流淋巴结树突状细胞中的表达导致肿瘤对机体免疫系统耐受，发生免疫逃逸。
3 IDO靶向治疗
为增加化疗、免疫治疗的有效性，克服肿瘤引发的免疫耐受是很有必要的。基于这样的思想，通过IDO靶向治疗恢复患者的抗肿瘤免疫就具有临床可能性。
Inaba[1]使用SKOV3细胞株成功建立了IDO过表达的小鼠模型SK-IDO，并使用IDO抑制剂1-MT联合紫杉醇类药物治疗小鼠，延长了小鼠的生存期。Nonaka等[14]进行IDO抑制剂相关实验发现口饲1-MT抑制了小鼠皮下移植瘤的生长。Yoshida等[19]在子宫内膜癌的研究中发现，IDO抑制剂1-MT联合紫杉醇药物治疗同样获得良好的效果，IDO抑制剂和化疗药物有协同作用。Sun等[20]在对急性淋巴细胞白血病和急性巨细胞白血病的研究中，1-MT治疗有效，部分小鼠长期无瘤生存。1-MT与环磷酰胺，顺铂或紫杉醇的联用使用也使裸鼠黑色素移植瘤、自发性乳腺癌的肿瘤生长在裸鼠模型中受到抑制[7-8]。
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4 前景及展望
卵巢癌的现状在TP方案、手术综合治疗手段的应用下有了改善。然而，新的问题也显示出来了，如卵巢肿瘤对化疗的耐药[21]，患病率增加及年轻患者增多。这些问题为卵巢癌的治疗提出了新的挑战。IDO在肿瘤组织的表达引起学者的注意，相关IDO抑制剂动物实验也获得良好的结果，但仍有一些亟待解决的问题：(1)IDO抑制剂共有两型，而动物实验使用的是D-1-MT，其在人体作用是否同样有效有待证实。(2)IDO抑制剂作用于色氨酸代谢旁路，色氨酸为人体重要必需氨基酸，IDO抑制剂的使用是否会对正常组织的生理功能产生不良影响有待进一步的证实。尽管IDO及其抑制剂目前在卵巢癌的应用还处于探索阶段，但相信随着研究的不断深入，IDO将具有很好的临床应用前景，成为卵巢癌治疗的有效方法之一。
参考文献
[1] Inaba T，Ino K，Kajiyama H，et al.Role of the immunosuppressive enzyme indoleamine 2，3-dioxygenase in the progression of ovarian carcinoma[J].Gynecol Oncol，2009，115(2)：185-192.
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[2] Takikawa O.Biochemical and medical aspects of the indoleamine 2，3-dioxygenase-initiated L-tryptophan metabolism[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，338(1)：12-19.
[3]孔令雷，匡春香，杨青.Ido抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志，2009，19(2)：147-154.
[4] Pallotta M T，Orabona C，Volpi C，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase is a signaling protein in long-term tolerance by dendritic cells[J].Nat Immunol，2011，12(9)：870-878.
[5] Taylor M W，Feng G S.Relationship between interferon-gamma， indoleamine 2，3-dioxygenase，and tryptophan catabolism[J].FASEB J，1991，5(11)：2516-2522., 百拇医药(王绍佳 杨宏英)