非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展(1)
【摘要】 人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)的出现，给表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。本文对2017年现有的EGFR-TKI药物临床研究进展进行概述。
【关键词】 非小细胞肺癌； 表皮生长因子受体拮抗剂； 靶向治疗
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.3.098 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2018)03-0186-03
The Research Progress of Targeted Therapy in Non-small Cell Lung Cancer/SUN Jiaying，QU Honglan.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16(3)：186-188
【Abstract】 The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs) brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017.
【Key words】 Non-small-cell； EGFR inhibitors； Targeted therapy
First-author’s address：Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028000，China
肺癌在众多肿瘤疾病中，不仅发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。2015年流行病学显示，我国肺癌发病例数达73万，死亡例数达61万，可以说是恶性肿瘤之首[1]。其中约占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC)，绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去了手术的指征，內科治疗成为该类患者首选方式[2]。鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台，随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现，驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。
EGFR(epithelial growth factor receptor)是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI(tyrosine kinase inhibitor)是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献[5-8]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。
1 第一代EGFR拮抗剂
第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷(ATP)与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[9]。其代表药为吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)等。国内文献[10]临床研究显示，自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小细胞肺癌的患者，其基因型均为EGFR基因突变敏感型，按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组；应用易瑞沙的患者，其近期疗效的客观缓解率(objective response rate，ORR)及疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为55.6%和85.2%；厄洛替尼组ORR为60.9%，DCR为87.0%；吉非替尼组和厄洛替尼组的远期疗效的无病进展期(progression free survival，PFS)分别为8.0个月[95%CI(6.1，9.9)]和8.5个月[95%CI(6.9，13.1)]；两者之间的客观缓解率和疾病控制率及生存期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[10]。埃克替尼是我国具有独立知识产权的一种小分子TKI药物，近期一项针对应用埃克替尼的回顾性研究显示，共选入了6 087例(2011年8月-2012年8月)接受埃克替尼靶向治疗的晚期非小细胞肺癌的患者，其中989人接受了EGFR基因突变检测，该基因敏感突变者共有738例，他们的ORR、DCR分别为49.2%及92.3%；其中在将埃克替尼应用于一线治疗的患者共有144例，其ORR为56.3%、DCR为95.1%[11]。在2016年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上公布的埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究结果显示，埃克替尼显著改善患者DCR和ORR有统计学意义，埃克替尼组患者的不良反应发生率为70.3%，明显低于化疗组88.3%(P<0.05)，埃克替尼的不良反应主要为肝功能异常(29.1%)、皮疹/丘疹(17.6%)和胃肠功能紊乱(9.5%)，而化疗组与以往的报道没有明显差异[12]。然而，不论一代EGFR-TKI药物已经显示出怎样优越的疗效，耐药的出现仍不可避免，绝大部分EGFR-TKI一线治疗10～13个月后即出现疾病进展[13]。耐药后该如何治疗，仍是目前临床研究关注的难点。, http://www.100md.com(孙佳颖 曲洪澜)
【关键词】 非小细胞肺癌； 表皮生长因子受体拮抗剂； 靶向治疗
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.3.098 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2018)03-0186-03
The Research Progress of Targeted Therapy in Non-small Cell Lung Cancer/SUN Jiaying，QU Honglan.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16(3)：186-188
【Abstract】 The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs) brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017.
【Key words】 Non-small-cell； EGFR inhibitors； Targeted therapy
First-author’s address：Inner Mongolia University for Nationalities，Tongliao 028000，China
肺癌在众多肿瘤疾病中，不仅发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。2015年流行病学显示，我国肺癌发病例数达73万，死亡例数达61万，可以说是恶性肿瘤之首[1]。其中约占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC)，绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去了手术的指征，內科治疗成为该类患者首选方式[2]。鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台，随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现，驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。
EGFR(epithelial growth factor receptor)是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI(tyrosine kinase inhibitor)是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献[5-8]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。
1 第一代EGFR拮抗剂
第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷(ATP)与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[9]。其代表药为吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、埃克替尼(凯美纳)等。国内文献[10]临床研究显示，自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小细胞肺癌的患者，其基因型均为EGFR基因突变敏感型，按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组；应用易瑞沙的患者，其近期疗效的客观缓解率(objective response rate，ORR)及疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为55.6%和85.2%；厄洛替尼组ORR为60.9%，DCR为87.0%；吉非替尼组和厄洛替尼组的远期疗效的无病进展期(progression free survival，PFS)分别为8.0个月[95%CI(6.1，9.9)]和8.5个月[95%CI(6.9，13.1)]；两者之间的客观缓解率和疾病控制率及生存期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[10]。埃克替尼是我国具有独立知识产权的一种小分子TKI药物，近期一项针对应用埃克替尼的回顾性研究显示，共选入了6 087例(2011年8月-2012年8月)接受埃克替尼靶向治疗的晚期非小细胞肺癌的患者，其中989人接受了EGFR基因突变检测，该基因敏感突变者共有738例，他们的ORR、DCR分别为49.2%及92.3%；其中在将埃克替尼应用于一线治疗的患者共有144例，其ORR为56.3%、DCR为95.1%[11]。在2016年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上公布的埃克替尼对比化疗一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌患者的CONVINCE研究结果显示，埃克替尼显著改善患者DCR和ORR有统计学意义，埃克替尼组患者的不良反应发生率为70.3%，明显低于化疗组88.3%(P<0.05)，埃克替尼的不良反应主要为肝功能异常(29.1%)、皮疹/丘疹(17.6%)和胃肠功能紊乱(9.5%)，而化疗组与以往的报道没有明显差异[12]。然而，不论一代EGFR-TKI药物已经显示出怎样优越的疗效，耐药的出现仍不可避免，绝大部分EGFR-TKI一线治疗10～13个月后即出现疾病进展[13]。耐药后该如何治疗，仍是目前临床研究关注的难点。, http://www.100md.com(孙佳颖 曲洪澜)